斑块型银屑病患者中优特克单抗的最佳浓度范围

致编辑:优特克单抗(ustekinumab)疗效和安全性优于早期抗肿瘤坏死因子生物制剂。某些生物制剂通过产生抗药性抗体引起患者不需要的免疫反应,进而降低药物水平、丧失临床反应并出现不良反应[1]。监测优特克单抗水平和优特克单抗抗体(ATUS)可能对未来临床评估和优化治疗等临床实践有用。

本研究目的是分析在52周时银屑病患者血清优特克单抗水平与治疗反应的关系,并确立优特克单抗水平的最佳浓度范围。患者最初和4周后分别接受45mg优特克单抗,随后每12周予45mg。我们在一项观察性、横断面、前瞻性、单中心研究(表Ⅰ)中招募了37名使用优特克单抗治疗的中度至重度银屑病患者。分别用Promonitor-UTK和Promonitor-Anti-UTK酶联免疫吸附试验(Progenika,西班牙)分析优特克单抗给药前72小时采集的血样中优特克单抗和ATU的含量[2]。

招募前,维持组暴露优特克单抗的平均持续时间为30.6个月。IQR:四分位间距;PASI:银屑病面积和严重程度指数根据银屑病面积和严重程度指数(PASI)和严重程度指数的临床改善(ΔPASI)评估疾病活动。例如患者相较于基线水平,PASI评分降低75%,或PASI评分达基线%。分别用Spearman相关和Mann-Whitney U检验测定优特克单抗与PASI评分及优特克单抗与临床反应的相关性。P 0.05提示有显著性差异。

两例患者(5.4%)ATUS阳性且没有检测到优特克单抗水平,这与其他队列研究和临床试验的发生率一致(5.2%-7.0%)[3-5],而不是无ATUS患者(中位浓度0.13μg/ml,IQR:0-0 vs 0.42μg/ml,IQR:0.22-0.59;P 0.05)。并且与无ATU患者相比,PASI评分更高(17,IQR:10-24 vs 1,IQR:0-2;P 0.05)。必须指出的是,13.5%患者同时使用了免疫抑制,低或负优特克单抗水平、ATU形成与临床反应间的关系仍存有争议[3-5]。

根据优特克单抗相对于ΔPASI的浓度效应曲线计算,优特克单抗浓度的治疗范围分别为0.14~0.37μg/ml(中度反应)和0.37~0.42μg/ml(显著反应)。此外,我们的研究表明,浓度高于0.42μg/ml后,相对于PASI评分没有额外的临床改善(图1)。我们观察了过度治疗(优特克单抗浓度0.42-1.17μg/ml)的患者(n=17,46%),理论上他们可以通过增加注射间隔时间使剂量逐渐减少,使优特克单抗在治疗范围内,将不失去临床疗效且节约成本。治疗药物监测的另一个潜在用途是检测患者是否对优特克单抗无反应,正如最近在炎症性肠病中推荐使用抗肿瘤坏死因子药物一样。

图1. 根据银屑病面积和与基线相关的严重程度指数(ΔPASI),用散点图表示优特克单抗(UTK)相对于临床改善的谷浓度。高于0.42μg/ml的浓度与PASI相比并无额外临床益处

我们研究中检测到的ATU阳性患者数量太少,无法确定ATU形成与临床疗效间的相关性,因此需要进一步的研究来确定发展为ATU患者的最佳治疗方法,可能包括增加乌司特金剂量或与甲氨蝶呤等免疫抑制药物联合。尽管研究有局限,但我们提出了优特克单抗浓度的全新治疗范围,这可能是改善银屑病患者管理的一个有价值的工具。

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